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有機鍺抗癌作用研究進展

日期:2024/08/29 點擊:27 文章來源:安徽硒無憂現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科技有限公司

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導(dǎo)讀:有機鍺是一種結(jié)構(gòu)特殊的新型抗癌藥。具有抗癌普廣、毒性極低、沒有骨髓毒性特點，優(yōu)于絕大多數(shù)抗癌藥。有機鍺在防癌癥、作為化療輔佐藥等方面具有廣闊前途。目前，國內(nèi)外對有有機鍺抗癌作用的研究方興未艾，今后渴望在以下幾方面取得較大進展：(1)定向合成新的具有更高抗癌活性的有機鍺，并用于臨床；（2）有機鍺抗癌確切機理的探索；（3）含鍺防癌保健食品、飲料的開發(fā)。

自1887年德國學(xué)者Winkler合成第一個有機鍺（四乙基鍺）以來，它在醫(yī)藥領(lǐng)域的用途一直被未認識。直到本世紀(jì)60年代，日本學(xué)者淺井一彥首先發(fā)現(xiàn)具有保健抗癌作用的許多中藥（如人參、猢猻眼、枸杞等）都富含一種共同的成分----羧乙基鍺倍半氧化物，并在動物移植性瘤株證實此化合物有較強抑瘤效應(yīng)迄今大量研究表明，有機鍺是一類具有抗癌、抗病毒、抗炎、抗瘧疾等廣泛藥理作用的化合物，尤其在抗癌方面，因其抗癌普廣、毒性極低，為其他抗癌藥所望塵莫及。本文對有機鍺抗癌作用的研究作一綜述。
一•有機鍺抗癌實驗和臨床研究
      1•羧乙基鍺倍半氧化物（Carboxyethyl Germanium Sesquioxide, Ge-132）Ge-132是一種具有獨特化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化特性的有機鍺化合物,1967年由日本淺井一彥最早合成。Ge-132對艾氏腹水瘤的抑制率為25.91%;可使80%AH66肝癌腹水型小鼠存活62天以上；可治療S180腹水型小鼠30天生存率達50~70%[3];能延長大鼠同系膀胱癌BC17的壽命，抑制甲基膽蒽烯誘發(fā)的小鼠腫瘤的產(chǎn)生。Ce-132抑瘤活性與藥途徑和療程有關(guān)。口服或腹腔給藥時，對艾氏腹水瘤抑制顯著，而靜脈給藥時則對MethA 纖維瘤抑制作用顯著，采用最適量100mg/kg/d，連續(xù)7天給藥，對Lewis肺癌抑制率可達49%，并且能增強5-FU對Lewis肺癌的抑瘤和抗轉(zhuǎn)移作用，恢復(fù)遲發(fā)型過敏反應(yīng)和體重。另外，Ge-132具有對乏氧細胞輻射增敏的特點，以0.02MdeG-132 進行輻射敏化實驗，可選擇性使乏氧腫瘤細胞敏感性提高43%。
       對不同類型人類腫瘤進行了Ge-132一期和二期臨床實驗，對胃癌、肺癌、胰腺癌、子宮癌、乳腺癌、前列腺癌以及多發(fā)性骨髓癌等均有較好療效，未見副作用。曾報道1例71歲女性肺癌患者，經(jīng)3個月（每日用量30mg）治療后，病兆完全消失；另一例69歲男性皮膚癌肝轉(zhuǎn)移患者曾經(jīng)2個月治療(每日用量90mg)后，轉(zhuǎn)移兆也完全消失。
2•螺鍺（Spirogermainm,SG）
SG為含鍺的氮雜螺烷化合物，最早由C•M•McCloskey與70年代末期研制而成。動物實驗證實，SG能治療腹腔移植性瓦克事癌肉瘤，32mg%/kg/d連續(xù)9天給藥，50%生命延長，45天存活率達50%；對大鼠乳腺癌和前列腺癌具有中度抑制作用；但對L1210和P388白血病、B16黑色素瘤以及Lewis肺癌無抑制瘤作用。
SG對Hela細胞、K502細胞等瘤株均有體外直接殺傷作用，與5-FU或順鉑合用有協(xié)同作用。
      近年來，日本、美國、瑞典等國家進行了廣泛一期和二期臨床實驗，證實SG對惡性淋巴瘤、卵巢癌、大腸癌、子宮頸癌、前列腺癌及黑色素瘤療效較佳，且完全沒有骨髓毒性。
3•其他類型有機鍺
       目前已篩選出許多抗癌作用強、毒性極低的有機鍺，如呋喃鍺衍生物及卟啉鍺化合物。前者具有很高抗癌活性，對黑色素瘤、Lewis肺癌等有較佳療效，被為是很有前途的抗癌藥；后者化合物中的鍺具有光敏作用的卟啉上的氮以配位相連，動物實驗發(fā)現(xiàn)，6只帶瓦克癌肉瘤256只的大鼠給藥照射后，完全治愈。對IMC腫瘤治愈率達16%,對B16黑色素瘤的治愈率為67%.
二•有機鍺抗癌機理研究
       目前，有機鍺抗癌機理仍不十分清楚，現(xiàn)有的研究結(jié)果提示主要與下列因素有關(guān)。
1. 降低癌細胞的生物電位
       淺井一彥人為，癌細胞的生物電位比正常細胞高，易于裂殖變化。有機鍺化合物中鍺其外層電子為4S2、4p2，可產(chǎn)生電荷轉(zhuǎn)移和游離基，自由電子可從高位癌細胞奪取氫從而降低癌細胞電位，阻抑癌細胞繁殖。
2•增強宿主免疫功能
Ge-132本身無直接細胞毒作用，抗癌機制可能主要是通過宿主介導(dǎo)的免疫機理。也已證明，Ge-132是一種新的干擾素誘敵劑，能在體內(nèi)誘導(dǎo)人或小鼠產(chǎn)生Y-干擾素。小鼠口服Ge-132（10~1000mg/kg）24小時后，血清中誘導(dǎo)的干擾素滴高度到達高峰，與脾NK細胞活性增高相并行，此時提取的血清其抗癌活性最高。若用酸、一、胰蛋白酶或抗Y-干擾素抗體等方法使Y-于擾素失活，則血清抗癌活性喪失。此外，Ge-132也能提高巨噬細胞活性。
3•抑制蛋白質(zhì)、DNA和RNA合成
       SG對體內(nèi)外多種瘤細胞株均有直接細胞毒作用。Rice等試驗表明，細胞毒作用是用于SG對蛋白質(zhì)抑制的結(jié)果，最初并不抑制DNA和RNA的合成。而Schein等發(fā)現(xiàn)，低濃度SG(0.005mM)就顯著抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成。Hill的工作進一步證實，SG主要抑制蛋白質(zhì)合成，只有當(dāng)培養(yǎng)物中藥物濃度使瘤細胞呈現(xiàn)顯著死亡時，才有DNA和RNA的抑制。SG對瘤細胞抑制無周期特異性。
三•有機鍺的毒副作用
       Ge-132毒性極低，大鼠口服量大與10g/kg才產(chǎn)生急性毒性。慢性毒性試驗中，大鼠和狗每日口服30~3000mg/kg，長達6個月，未出現(xiàn)異常癥狀，各種功能實驗、血象、臟器重量都與正常無異，且均有存貨，豚鼠皮膚刺激試驗時，用1%濃度藥物連續(xù)涂抹皮膚2周，未出現(xiàn)皮膚角化、紅腫或皮炎等反應(yīng)。臨床觀察中未見明顯副作用。
       SG的毒性試驗表明，小鼠LD10為105~147mg/m2，最高安全劑量為靜注12.5mg/m2,致死量為800mg/m2；狗在劑量為100mg/m2時，仍不產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，較大劑量時可出現(xiàn)顫抖、眼球震顫以及肝功能異常等，但無骨髓毒性表現(xiàn)。一期臨床試驗中，快速靜注SG超過32mg/m2，可導(dǎo)致可逆性輕微中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，但同樣較大劑量SG與15~30分鐘內(nèi)緩慢輸入，神經(jīng)毒性可克服，每周重復(fù)劑量802~120mg/m2也未出現(xiàn)毒性。SG的神經(jīng)毒性可能與神經(jīng)性毒細胞作用有關(guān)。在相對大劑量和連續(xù)用藥時，均未見骨髓、血液、腎、肝毒性。二期臨床試驗中，個別患者用藥后肺功能受到影響。
四•結(jié)語
      有機鍺是一種結(jié)構(gòu)特殊的新型抗癌藥。具有抗癌普廣、毒性極低、沒有骨髓毒性特點，優(yōu)于絕大多數(shù)抗癌藥。有機鍺在防癌癥、作為化療輔佐藥等方面具有廣闊前途。目前，國內(nèi)外對有有機鍺抗癌作用的研究方興未艾，今后渴望在以下幾方面取得較大進展：(1)定向合成新的具有更高抗癌活性的有機鍺，并用于臨床；（2）有機鍺抗癌確切機理的探索；（3）含鍺防癌保健食品、飲料的開發(fā)。

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